溶性微粒（英文名：Sub-visible Particle/Particulate matter）與可見異物（Visible Particle）相對(duì)應(yīng)，意指不溶于水或有機(jī)溶劑，非代謝性的，肉眼所看不見的顆粒物。在一些注射劑應(yīng)用中，要盡可能避免不溶性微粒。對(duì)微粒的微觀大小的測(cè)量和分析，一直是應(yīng)用中的難題。本文試圖從粒徑分析（粒度分布）的技術(shù)測(cè)量手段入手，對(duì)注射劑的粒度評(píng)價(jià)手段做一些探討。
什么是不溶性微粒（不可見異物）
不溶性微粒（英文名：Sub-visible Particle/Particulate matter）與可見異物（Visible Particle）相對(duì)應(yīng)，意指不溶于水或有機(jī)溶劑，非代謝性的，肉眼所看不見的顆粒物。一般指的是粒徑＜50μm的微粒。
我們平時(shí)生活中常見的概念就是PM2.5 PM10，意指小于等于2.5μm和10μm的懸浮于空氣中的污染物。
圖一：可見異物VS 不可見異物范圍
圖一摘自美國藥典
圖二：PSS儀器的檢測(cè)范圍和不同顆粒的粒徑大小
不溶性微粒（不可見異物）的來源
外源性：主要包括生產(chǎn)過程中各類包裝容器粘附的各種微粒，如塵埃，玻璃屑，有機(jī)物，無機(jī)鹽等；還包括生產(chǎn)設(shè)備長(zhǎng)期磨損，相互摩擦撞擊造成的脫落微粒等。
內(nèi)源性：主要包括生產(chǎn)原料以及生產(chǎn)工藝的操作中所產(chǎn)生的不溶性微粒，如在使用注射劑等治療疾病的過程中，治療藥物間以及治療藥物與輸入藥液間的理化變化所產(chǎn)生的不溶性微粒。
注射劑中不溶性微粒（不可見異物）的危害
含有大量不溶性微粒的輸液進(jìn)入人體可直接造成體溫升高，心跳加快，更甚可導(dǎo)致休克。這是由不溶性微粒在身體某部位疊加堆積造成。主要癥狀有：血管阻塞，刺激發(fā)炎，肉芽腫，血液凝結(jié)等?，F(xiàn)今各國藥典均把注射劑中的不溶性微粒檢查作為必檢項(xiàng)目之一，隨著檢查要求越發(fā)嚴(yán)格，F(xiàn)DA近期望企業(yè)能檢測(cè)的下限下探至2μm。
不溶性微粒（不可見異物）藥典歷史
1977年 《中國藥典》規(guī)定使用目視燈檢法對(duì)注射液的澄明度檢查，此法無法檢測(cè)小粒子。
1985年 《中國藥典》規(guī)定注射液微粒限度，方法使用的是顯微計(jì)數(shù)法檢測(cè)不可見微粒
1995年-2000年 《中國藥典》在檢查方法上增加了光阻法為第二法
2005年 將原《澄明度檢査細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》修訂為“可見異物檢查法"并將光阻法變成了一法
2015年 《中國藥典》2015年版為現(xiàn)行版本，基本與《美國藥典》中注射劑不溶性微粒檢測(cè)要求基本一致。
對(duì)于不溶性微粒（不可見異物）中國藥典和美國藥典的區(qū)別
雖然中國藥典和USP及其他藥典的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)基本一致，但是也有一些細(xì)微差別。
表一：CP和USP在顆粒濃度規(guī)定一覽
國家 | 類別 | 一：光阻法 | 二：顯微鏡法 | 分辨率標(biāo)準(zhǔn) | ||
≥10μm | ≥25μm | ≥10μm | ≥25μm | |||
中國藥典 | 大容量注射劑（≥ 100 mL） | ≤ 25 粒 /mL | ≤ 3 粒 /mL | ≤ 12 粒 /mL | ≤ 2 粒 /mL | 分辨率采用中國標(biāo)準(zhǔn) |
小容量注射劑 （＜ 100 mL） | ≤ 6000 粒 / 每容器 | ≤ 600 粒 / 每容器 | ≤ 3000 粒 / 每容器 | ≤ 300 粒 / 每容器 | ||
USP41-NF36 | 大容量注射劑 （＞ 100 mL） | ≤ 25 粒 /mL | ≤ 3 粒 /mL | ≤ 12 粒 /mL | ≤ 2 粒 /mL | 分辨率與ISO標(biāo)準(zhǔn)一致
|
小容量注射劑 （≤ 100 mL） | ≤ 6000 粒 / 每容器 | ≤ 600 粒 / 每容器 | ≤ 3000 粒 / 每容器 | ≤ 300 粒 / 每容器 | ||
美國藥典1788章節(jié)介紹
1）體積確認(rèn)（SAMPLE VOLUME ACCURACY）
2）流速校準(zhǔn)(SAMPLE FOLOW RATE)
3）校準(zhǔn)確認(rèn)(CALIBRATION)
4）分辨率確認(rèn)(SENSOR RESOLUTION)。
不溶性微粒（不可見異物）小知識(shí)
成人的毛細(xì)血管內(nèi)徑僅 4 ～ 7μm，嬰幼兒的毛細(xì)血管則更細(xì)。只有粒徑小于2μm的微粒才可能通過腎交換被排出體外，直徑超過毛細(xì)血管內(nèi)徑的微粒則無法排出。較大的微粒可造成局部循環(huán)障礙，粒徑為2～10 μm 的微粒則可能造成潛伏性的危害。
所以，F(xiàn)DA新EXPECTATION如下圖：
圖三：FDA期望檢測(cè)2-10μm間的粒子 圖四：FDA期望0.2μm上下的粒度信息
不溶性微粒（不可見異物）的整套解決方案
AccuSizer 780 A2000作為美國PSS粒度儀AccuSizer系列的明星產(chǎn)品，其512個(gè)數(shù)據(jù)通道和32個(gè)自定義通道，不僅滿足了CP2015, USP787,USP788,USP789等現(xiàn)有各國藥典，其多通道的優(yōu)勢(shì)更符合未來發(fā)展的趨勢(shì)。其21CFR Part11法規(guī)軟件符合cGMP要求，含審計(jì)追蹤及電子簽名等功能，不僅可以直接給出各國藥典標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告并且判斷是否符合標(biāo)準(zhǔn)，也可自定義報(bào)告模板，適應(yīng)不同的檢測(cè)需求。后加小容量檢測(cè)報(bào)告，大容量檢測(cè)報(bào)告。
圖五：PSS軟件出具的不溶性微粒檢測(cè)報(bào)告
PSS激光粒度儀介紹
AccuSizer780 A2000系列不溶性微粒檢測(cè)儀采用單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（Single Particle Optical Sizing）實(shí)現(xiàn)了對(duì)分散體系中的不溶性微粒量化計(jì)數(shù)。其對(duì)于微米級(jí)大小的顆粒的粒度表征在精確度以及準(zhǔn)確性上有劃時(shí)代的意義。美國PSS粒度儀公司的SPOS技術(shù)更是結(jié)合了光阻效應(yīng)和光散理論，將顆粒計(jì)數(shù)的下限下探到0.15μm（150nm）。
這不僅迎合了更嚴(yán)苛的質(zhì)量要求，也助力于精密制造對(duì)環(huán)境雜質(zhì)的高標(biāo)要求。
傳統(tǒng)的光散射法如激光衍射法，動(dòng)態(tài)光散射法在粒度表征中僅能統(tǒng)計(jì)出粒徑累積分布，也即D10，D50，D90等數(shù)值。其優(yōu)點(diǎn)在于無需校準(zhǔn)，易于檢測(cè)。但對(duì)少數(shù)粒子的靈敏性不足，具體表現(xiàn)為檢測(cè)不出少數(shù)粒子的存在，且其數(shù)據(jù)來源于數(shù)學(xué)算法，往往會(huì)成為假性數(shù)據(jù)峰。SPOS技術(shù)原理圖：
圖六：PSS的SPOS技術(shù)原理及AccuSizer儀器圖
技術(shù)優(yōu)勢(shì)：
1.檢測(cè)范圍廣，0.15-5000μm；
2.512數(shù)據(jù)通道；
3.32自定義通道；
4.超高分辨率；
5.微量進(jìn)樣（選配）；
6.自動(dòng)進(jìn)樣（選配）；
7.兼容水相和有機(jī)相；
8.模塊化設(shè)計(jì)，便于產(chǎn)品升級(jí)；
9.傳感器現(xiàn)場(chǎng)校準(zhǔn)，不需要返；。
內(nèi)置ISO,USP等系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，且可自定義標(biāo)準(zhǔn)；
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